Джерело – Heliyon – open access journal
Переклад – Відкритий Вулик
Анотація
Мед та його сполуки привертають увагу як ефективна природна терапія завдяки своїй здатності послаблювати гостре запалення за рахунок посилення імунної відповіді. Кілька досліджень довели його потенційну здатність загоювати численні хронічні захворювання / стани, включаючи легеневі розлади, серцеві розлади, діабет, гіпертонію, дисфункцію аутофагії, бактеріальні та грибкові інфекції. Що ще важливіше, мед довів свою віруцидну дію на декілька вірусів, таких як ВІЛ, вірус грипу, простий герпес та вірус вітряної віспи. Мед може бути корисним для пацієнтів з COVID-19, який спричинений вірусом SARS-CoV-2, що має оболонку, шляхом підвищення імунної системи організму, зменшення впливу супутніх захворювань та противірусної діяльності. Більше того, зараз проводяться клінічні випробування меду на пацієнтах із COVID-19.
У цьому огляді ми спробували узагальнити потенційну користь меду та його інгредієнтів у контексті антимікробної діяльності, впливу на деякі хронічні захворюваня та імунну систему організму. Таким чином, ми спробували встановити зв’язок меду і лікування COVID-19. Цей огляд буде корисним, щоб оцінити можливі потенційні терапевтичні ефекти меду в контексті пандемії COVID-19. Однак вплив меду на реплікацію ГРВІ-CoV-2 або імунну систему організму потрібно додатково дослідити .
1. Вступ
Нещодавне зіткнення зі світовою пандемічною хворобою коронавірусу 2019 (COVID-19) викликає серйозне занепокоєння у всьому світі . Передбачається, що в кінці 2019 року у місті Ухань провінції Хубей Китаю було виявлено важкий гострий респіраторний синдром коронавірусу 2 (SARS-CoV-2) . Завдяки легко передаваному характеру, за короткий період хвороба поширилася майже у 210 країнах світу. Саме тому вірус був оголошений в якості світової пандемії ВООЗ на 11 березня 2020 года . Станом на 17 червня 2020 року 8,322,910 людей страждають від цієї вірусної інфекції , а число смертей 447959.
До пандемії COVID-19 два інших віруси, що належали до того ж роду, спричинили важку інфекцію у вигляді пневмонії . Всі ці три віруси можуть спричинити смертельні травми людям похилого віку та людям зі зниженим імунітетом, тоді як молодих людей із сильною імунною системою зазвичай вважають поза небезпекою, за винятком присутності супутніх захворювань. SARS-CoV-2 легко викликає інфекцію в декількох частинах тіла, включаючи легені, серцево-судинну систему, а також печінку. Викликає занепокоєння те, що належного лікування ще не запроваджено. Отже, стратегії, що стимулюють імунну систему, можуть бути ефективними для полегшення ускладнень, пов’язаних із COVID-19.
Застосування хіміопрепаратів має ряд проблем, включаючи стійкість до різних лікарських засобів та побічні ефекти, які спонукають нас подумати про інші альтернативи, такі як натуральні продукти, для зменшення неминучих побічних ефектів . В останні роки мед привернув увагу дослідників для ефективної боротьби з цими труднощами хіміопрепаратів . Мед містить кілька сполук, включаючи цукри, органічні кислоти, амінокислоти, фенольні сполуки, вітаміни та мінерали . Вплив меду довгий час вивчався на моделях тварин та людей, проводились дослідження його антиоксидантної ефективності. Він довів свою ефективність у декількох терапевтичних властивостях, включаючи імуностимулюючі, антибактеріальні, протизапальні, ранозагоювальні, противиразкові, протидіабетичні, протиракові, противірусні та протигрибкові засоби . Мед знижував рівень тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ) та систолічний артеріальний тиск у експериментальних дослідженнях . Зниження симптомів гострого респіраторного дистресу було помічено при щоденному вживанні меду.
Нещодавній підхід, що застосовується в технології silico, показав, що мед може інгібувати протеази SARS-CoV-2, а деякі сполуки меду можуть бути здатними зв’язувати протеазу SARS-CoV-2, але це ще має бути підтверджено експериментально . Модифікація метилгліоксалю (MGO) може брати участь у реплікації SARS-CoV-2 . MGO є компонентом меду манука, який може пригнічувати ріст вірусів, що обволікається . Однак, чи може мед бути терапевтичним вибором для контролю або лікування COVID-19, ще залишається дослідити.
У цьому огляді ми підсумували всі перспективні корисні ролі меду та його інгредієнтів у контексті антимікробної активності, численних хронічних захворювань та шляхів імунної сигналізації організму і таким чином, спробували зробити кореляцію меду для лікування COVID-19.
2. Методи
Пошук літератури проводився за допомогою PubMed, Scopus та Google, та включає всі оригінальні статті, написані англійською мовою, щодо сприятливого впливу меду на різні патофізіологічні стани. Пошук проводився до квітня 2020 року з використанням різних ключових слів, включаючи мед, запалення, окислювальний стрес, бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію тощо. Цифри генерували за допомогою Інтернет-програмного забезпечення BioRender.com .
3. Фармакологічна дія меду
У кількох дослідженнях спостерігали мед та його активні сполуки у фізіологічних системах людини. Також були проведені різні дослідження in vivo або in vitro для використання його антимікробної активності. Однак точний механізм захисної дії меду у разі вірусної інфекції ще не встановлений належним чином. Ми також спробували встановити кореляцію терапевтичного впливу меду на COVID-19, оскільки всі згадані вище фізіологічні розлади / коморбідні стани були виявлені як пов’язані з високим рівнем летальності серед інфікованих SARS-CoV-2 осіб .
3.1. Окислювальний стрес
Окислювальний стрес – це дисбаланс між продуктами окислення та антиоксидантами, що призводить до пошкодження клітин. Окислювальний стрес відіграє роль у ряді захворювань, включаючи неврологічні розлади, рак, старіння, а також ендокринні захворювання . Він також відіграє головну роль у патології вірусної інвазії, викликаючи запальне пошкодження, що, як наслідок, посилює імунну відповідь, відому як буря цитокінів. Під час бурі цитокінів відбувається накопичення інфільтрації імунних клітин та вивільнення їх активуючих сполук або цитокінів .
Прикладом цієї події є віруси грипу, які пошкоджують легені за наявності запальних сигналів. Це робиться шляхом отримання активних форм кисню (АФК), які допомагають вірусу грипу викликати інфекцію .
Відомо, що макрофаги та нейтрофіли виробляють значну кількість АФК. Підвищений рівень окисного стресу повинен відігравати роль при легеневих травмах, включаючи гостру травму легенів (ALI) та гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS) . Існує декілька вірусів, включаючи коронавіруси, віруси грипу, які можуть спричинити смертельне ураження легенів і можуть призвести до летального результату від ГРДС . Підвищений окислювальний стрес при ГРДС відбувається за рахунок швидкого вивільнення вільних радикалів та цитокінів, що призводить до клітинної травми, недостатності органів, важкої гіпоксемії, некерованого запалення. Все це шкідливо для альвеолярно-капілярного бар’єру і може спричинити смерть .
В недавньому дослідженні було виявлено, що час для зараження ГРВІ-CoV-2 становить більше 14 днів. В ході дослідження було встановлено, що у майже 93% пацієнтів (27 з 29) виявляли підвищений гіперчутливий С реактивний білок (СРБ), який є відомим маркером запалення та окисного стресу .
Мед довів свою антиоксидантну активність, запобігаючи ряду гострих та хронічних захворювань, які включають захворювання, пов’язані із запаленням, діабетом, серцево-судинною системою та раком . Більше того, фенольні кислоти меду захищають людей від індукованого пероксидом водню окислювального пошкодження ДНК в лімфоцитах . Поряд з фенольними кислотами та флавоноїдами, деякі інші сполуки (такі як цукри, білки, амінокислоти, каротини, органічні кислоти та інші другорядні компоненти), присутні в меді, виявляють антиоксидантну активність протягом більш тривалого періоду.
Споживання 1200 мг на кг ( ваги людини) меду може збільшити обидва рівні антиоксидантів, таких як глутатіонредуктаза, β-каротин, вітамін С у здорових людей . Поки можливий механізм, який міг би брати участь у дії субстрату флавоноїдів на гідроксил, хелатування іонів металів, дії супероксидних радикалів, донорство водню, секвестрація вільних радикалів, поки не відомий . Хоча антиоксидантну дію меду було встановлено структуровано, є кілька невідомих аспектів, які ще не знайдено.
3.2. Імунні реакції та запалення
Вроджена та адаптивна імунна система людини може зіграти захисну роль проти ГРВІ-CoV-2. Ангіотензин-перетворюючий фермент-2 (ACE-2), рецептор SARS-CoV-2, був виявлений на різних клітинних поверхнях, включаючи легені, серце, нирки та артерії . Спроба захоплення здорових клітин цим вірусом, як правило, стимулює різні клітини в організмі людини, такі як макрофаги, клітини природних кілерів, Т-клітини, В-клітини, нейтрофіли та дендритні клітини. Це класичні антигенпрезентативні клітини (APC), які проводять процес вбивства SARS-CoV-2 . Підозрюють, що подібні до мито рецептори (TLR), які також широко розпізнаються як рецептори розпізнавання патогенів, є помічником для проникнення ГРВІ-CoV-2 . Стимуляція імунних клітин, що реагують, відбувається, коли вірус потрапляє в організм. APC для SARS-CoV-2 окупують вірус і забезпечують спільну стимуляцію специфічної проліферації В і Т-клітин через людський лейкоцитарний антиген (HLA) . Це визначається рецептором Т-клітин (TCR), який в кінцевому підсумку перетворюється на допоміжні Т-клітини (CD4 +) та цитотоксичні Т-клітини (CD8 +). CD8 + безпосередньо атакує заражені вірусом клітини, тоді як CD4 + активує кілька імунно-реагуючих клітин, таких як CD8 + Т-клітини, клітини природних кілерів (NK) і Т-клітини пам’яті . Диференціювання В-клітин стимулюється цитокінами, які походять від хелперних Т-клітин. IL-2, що продукується Т-клітиною, бере участь у ERK1 / 2-індукованій диференціації плазматичних клітин . Поряд з плазмовими В-клітинами, В-клітина пам’яті створює прямий зв’язок з ГРВІ-CoV-2. За допомогою цього зв’язку антиген-специфічні антитіла, що продукуються В-клітинами плазми крові, вбивають ГРВІ-CoV-2. Деякі В-клітини можуть формувати пам’ять і тим самим забезпечувати систему захисту для боротьби з майбутніми вторгненнями .
Згідно з недавнім дослідженням, адаптивна імунна відповідь може бути націлена на вірусні структурні білки, такі як спайковий глікопротеїн, обволікаючий білок та інші, що вказує на те, що гуморальний імунітет (антитіла) може опосередковувати захист від SRAS-CoV-2 . Вроджений та адаптивний імунітет проти ГРВІ-CoV-2 забезпечується В та Т лімфоцитами, які активуються дендритними клітинами. IFN і гранзими, що секретуються цитотоксичними Т-клітинами (CD8 + клітини), можуть активувати NK-клітини для знищення SARS-CoV-2, демонструючи цитотоксичність щодо заражених вірусом епітеліальних клітин, індукуючи таким чином апоптоз . Цитокіни та хемокіни, що продукуються нейтрофілами та макрофагами, можуть підвищувати рівень СРБ, який є c3a та c5a, що володіють противірусною активністю .
Мед може активувати Т-лімфоцити, В-лімфоцити та нейтрофіли, які в кінцевому підсумку продукують цитокіни, такі як інтерлейкін-1 (IL-1) та інтерлейкін-6 (IL-6), фактор некрозу пухлини-α (TNF-α) . Мед також підвищує сироваткові рівні IFN-γ та IFN-γ-рецептора 1 (IFNGR1) при раку молочної залози у щурів . Оскільки IFN-γ має спорідненість до вірусного спайкового глікопротеїну, нуклеокапсидного білка та мембранного білка, він може сприяти націленню на SARS-CoV-2 . Мед показав ділення клітин (мітоз) як на В-, так і на Т-клітини. Це доводить, що він міг би відігравати роль у викликанні адаптивного імунної відповіді проти інфекції SARS-CoV-2 . Нігероза, цукор, одержуваний із меду, повідомляється як імуностимулюючий .
Різноманітний мед, включаючи мед з мануки, пасовищ та нігерійських джунглів, може збільшити медіатори імунної реакції, такі як TNF- α, IL-1 β , IL-6 та продукція апальбуміну .
Для людей мед надає сприятливу дію, підвищуючи рівень аскорбінової кислоти, глутатіонредуктази, мінералів та імунних клітин, таких як еозинофіли, моноцити та лімфоцити. Одночасно він знижує імуноглобулін Е, феритин та ферменти, включаючи креатинінкіназу, аспартаттрасаміназу, лактатдегідрогеназу та аланінтрасаміназу. Це також знижує рівень різних ферментів печінки та м’язів та вміст цукру в крові натще . Ці фрагменти доказів свідчать про те, що мед може захистити від ГРВІ-CoV-2, але необхідна відповідна перевірка за допомогою експериментів in vitro та in vivo .
Протизапальну дію меду вивчали там, де він продемонстрував свою ефективність у формі моделі клітинної культури, моделі тварин, а також у клінічних випробуваннях . В недавньому дослідженні доведено, що MGO, компонент меду Манука, ефективно відчуває бактеріальну інвазію, виробляючи інваріантні Т-клітини, пов’язані зі слизовою (клітини MAIT). Відомо, що клітини MAIT можуть ефективно регулювати різноманітний спектр імунних реакцій, що включає також антимікробний захист. В моношарових клітинах людини MGO значно збільшив клітини MAIT in vitro .
Загальновідомі маркери запалення, такі як активована мітогеном протеїнкіназа (MAPK) та ядерний фактор каппа B (NF-κB), можуть індукувати інші фактори запалення, такі як IL-1β, IL-6, IL-10, ліпоксигеназа 2 (LOX-2), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), CRP та TNF-α .
Дослідження показало, що мед може бути ідеальним супресором для цих двох маркерів . Деякі компоненти меду діють як пригнічувачі прозапальних ферментів, а також стимулюють процес відновлення пошкоджень, які можуть довести, що мед є потенційним агентом проти хвороб .
3.3. Автофагія
Аутофагія відома як “самодеградація”, є високозберігаючим катаболічним процесом, який керує клітиною для видалення довгоживучих білків, ліпідів, небажаних або пошкоджених клітин та домішок, тим самим сприяючи відновленню здорових клітин; процес допомагає автофагосомам утворення та його злиття з лізосомами для руйнування виділеної молекули .
Отже, якщо людський організм повинен боротися проти такого смертоносного вірусу, як SARS-CoV-2, необхідна сильна імунна система, яка включає кілька імунних реакцій, включаючи аутофагію. Фатальні віруси, такі як SARS-CoV-2, можуть зменшити дію аутофагії, але кілька сполук можуть викликати аутофагію для боротьби з цими типами вірусів, тому цю імунну відповідь можна розглядати як інструмент боротьби з COVID-19 .
Натуральний мед доповнюється флавоноїдами (кемпферол, катехін та кверцетин) та поліфенольною кислотою (кавова кислота та галлова кислота), які виявили протиракову активність. Встановлено, що один із флавоноїдів, що містяться в меді, тобто кверцетин, пригнічує протеасомну активність та сигнали mTOR та сприяє значній аутофагії .
3.4. Діабет
Цукровий діабет та необмежена глікемія є одними з основних причин смерті через зараження кількома вірусами, включаючи грип A (H1N1), SARS-CoV та MERS-CoV . У дослідженні з інфекцією ГРВІ-CoV-2 було виявлено, що гіперглікемія є збудником смерті більш ніж у половині випадків . У 2003 році підтверджені особи з ГРВІ-CoV продемонстрували транзиторне порушення клітин острівців підшлункової залози через гіперглікемію .
У клінічному випробуванні на діабетичних щурах, індукованих стрептозотоцином, піддавали вливу меду для оцінки протидіабетичного ефекту. У цьому дослідженні спостерігали зниження рівня глюкози при цукровому діабеті 2 типу . Показано, що мед бере участь у зниженні концентрації глюкози, фруктозаміну та глікозильованого гемоглобіну в сироватці крові.
Мед може продемонструвати глікемічний контроль за допомогою пригнічення білка тирозинфосфатази 1B (PTP1B). У той же час це також може сприяти зміні сироваткових ліпідних профілів та експресії рецептора інсуліну в клітинах печінки .
Мед та кверцетин можуть підвищувати рівень експресії протеїнкінази B (PKB), одночасно знижуючи фосфорилювання субстрату 1 рецептора інсуліну (IRS-1) на серині, NF-κB та MAPK . Мед значно підвищував ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) та знижував гіперглікемію, ТГ, ЛПНЩ, холестерин, що не є ЛПВЩ, індекс коронарного ризику (ІХС) та індекс серцево-судинного ризику (CVRI) у діабетичних щурів . При введенні дози 1000 мг / кг це може суттєво розвинути глікемічний контроль та гіперліпідемію. Тому можна зробити висновок , що мед може проявити гіпоглікемічний ефект.
3.5. Серцево-судинні розлади та гіпертонія
Дослідження, проведене на 150 позитивних особах COVID-19, показало, що 7% випадків смерті спостерігається через міокардит із колапсом кровообігу, тим часом 33% міокардиту сприяли досягненню остаточного важкого результату .
Доведено що вживання Меду, в довгостроковій перспективі, має переваги для серцево-судинної системи , а також короткочасний антиаритмічний ефект .
Зниження частоти серцево-судинних захворювань часто пов’язане з флавоноїдами, наприклад, антоціаніном та вітамінами, включаючи ніацин (B 3 ). Обидва вони присутні в меді, що робить його потенційним терапевтичним засобом проти серцево-судинних захворювань .
Інше дослідження показало, що мед може запобігти агрегації тромбоцитів, продовжити частковий протромбіновий час (APTT), протромбіновий час (PT), тромбіновий час (TT), хоча він може зменшити кількість фібриногену в бідній тромбоцитами плазмі .
3.6. Мікробні інфекції
Мед вважається древнім засобом, який людство використовує протягом тривалого часу. Цей старовинний метод терапії зараз досліджується через те, що сучасні терапевтичні засоби не працюють.
Мед був вказаний як лікарський засіб та мазь, датовані 2100-2000 рр. До н. Е., Тоді як у значно пізніші часи Арістотель (384-322 рр. До н. Е.) Описав мед як “«Добрий, як мазь для запалених очей і ран».
Недавні дослідження повідомили, що пацієнти з COVID-19 схильні до розвитку вторинних бактеріальних коінфекцій, таких як бактеріальна пневмонія та сепсис. Бактеріальні коінфекції між 12% -19% є типовими у людей, інфікованих грипом H1N1 та пневмонією іншими серйозними захворюваннями . Типовим маркером запалення та інфекції є співвідношення нейтрофілів та лімфоцитів (НЛР). Це свідчить про те, що бактеріальна інфекція викликає пневмонію. Крім того, у важких осіб, інфікованих SARS-CoV-2, виявлено підвищений рівень НЛР. Це характеристика потенційно критичного стану.
3.6.1. Антибактеріальні властивості
Мед забезпечує сприятливе середовище, яке сприяє швидкому загоєнню. У той же час антибактеріальні властивості меду можуть прискорити процес загоєння, виробляючи білі кров’яні клітини (WBC) для збільшення прозапальних цитокінів, включаючи TNF-α, IL-1β та IL-6 . Кілька фрагментів доказів показали, що мед може діяти як антимікробний засіб через зниження рН, осмотичного ефекту цукрів та рівня H 2 O 2 .
Всі ці дії працюють проти патогенних бактерій, включаючи Streptococcus typhi , Staphylococcus aureus , коагулаза-негативний Streptococcus та E. coli .
Ріст бактерій може бути пригнічений через регуляцію уреази MGO та його попередником дигідроксиацетоном (DHA) . Однак Wang et al. , 2012 продемонстрував, що мед показав свій антибактеріальний ефект шляхом прямого вбивання бактеріальних клітин його бактерицидними компонентами та порушуючи бактеріальне зондування кворуму (QS) [ 85 ]. У разі муковісцидозу (МВ) мед може відігравати потенційну роль проти смертельних легеневих інфекцій, спричинених резистентними до антимікробних інфекцій бактеріями .
3.6.2. Протигрибкові властивості
Фунгіцидна властивість меду доведена щодо P. chrysogenum, A. niger, M. gypseum, A. flavus, C. albicans , а також видів Saccharomyces . Мед може запобігати утворенню біоплівки та вносить зміни в екзополісахарид. Мед забезпечує зменшення клітинної поверхні в біоплівці, яка веде до загибелі біоплівки, маніпулюючи клітинною мембраною гриба.
3.6.3. Противірусні властивості
Інфекції та утворення рани, як правило, сприяє вірусна природа. Завдяки наявності кількох сполук, таких як MGO, мідь, аскорбінова кислота, флавоноїди, оксид азоту, H 2 O 2 та його похідні, мед може пригнічувати ріст вірусів, пригнічуючи реплікацію вірусу або віруцидну активність [ 25 ]. У деяких дослідженнях мед довів свою ефективність щодо кількох РНК та ДНК вірусів, тобто вірусу грипу, вірусу вітряної віспи (VZV), краснухи, вірусу простого герпесу (HSV), і довів, що він може бути потенційним противірусним агентом [ 18 , 25 , 90 , 91 ]. Шахзад А та ін., 2012 продемонстрували, що як манука, так і конюшиновий мед пригнічують ріст VZV у клітинах злоякісної меланоми людини (MeWo), але точний механізм не з’ясований [ 18 ].
В іншому дослідженні повідомляється, що MGO, одна з основних сполук меду , виявляє чутливість до вірусів грипу В та грипу А, що підтверджує його віруцидну активність. Більше того, повідомлялося про синергетичну дію меду та протигрипозних вірусних препаратів занамівіру та осельтамівіру, а MGO корисний для лікарсько-стійких ізолятів вірусу.
Тому ці дослідження припустили, що віруси, що обволікаються, можуть бути чутливими до віруцидних інгредієнтів меду (Фігура 1).
4. Можливі ролі меду проти інфекції ГРВІ-CoV-2
SARS-CoV-2 – це оболончастий і позитивно сприйнятий одноланцюговий РНК-вірус. Як обговорювалося вище, вірусидними інгредієнтами меду може бути знищено кілька вірусів, що обволікаються, тому він також може мати сильний пригнічуючий ефект на ГРВІ-CoV-2. Клітинна смерть спричинена вірусною інфекцією через виснаження лімфоцитів, може бути вирішена антиоксидантами. Це доводить, що існує взаємозв’язок між противірусною та антиоксидантною діями . Мед має широкий спектр антиоксидантної дії, як описано, можна сказати, що мед може діяти як захисний засіб для пацієнтів, інфікованих вірусами, такими як грип або корона. Але для підтвердження цього необхідні клінічні випробування та відповідні експерименти.
Інфікована SARS-CoV-2 людина, що має цитокінову бурю, може боротися разом з антиоксидантними властивостями меду та підвищеним рівнем IFN-γ [ 2 , 48 , 95 ].
Встановлено, що різні мікроелементи є важливими для імунокомпетентності, особливо поліфеноли рослинного походження дуже важливі для зменшення вивільнення запальних цитокінів . У тематичному дослідженні було помічено, що багате поліфенолом середовище ефективно стимулює активацію місцевої імунної системи та механізми відновлення тканин.
Оскільки мед багатий цими біоактивними сполуками, можна зробити висновок, що мед може відігравати можливу роль у полегшенні болю хворих, інфікованих ГРВІ-CoV-2 [ 96 ].
Тому існує гіпотеза, що мед може бути корисним для пацієнтів, інфікованих ГРВІ-CoV-2, за допомогою декількох основних механізмів, таких як прямі вірусидні властивості, регулювання / посилення імунних сигнальних шляхів організму та лікування і поліпшення супутніх захворювань. Крім того, на основі попередніх результатів кількох досліджень, мед може діяти як профілактичний засіб проти гіпер-запалення, спричиненого ГРВІ-CoV-2.
